ANTIHISTAMIN

struktur histamin  

Histamin adalah senyawa amina  yang di dalam tubuh dibentuk dari asam amino histidin oleh pengaruh enzim histidin dekarboksilase.zat tersebut terdapat dalam sel-sel tertentu yaitu mastcell, dalam keadaan terikat dan tidak aktif. Histamin dapat di bebaskan dari ikatannya dalam  bermacam-macam faktor antara lain reaksi alergi, luka-luka berat, sinar uv dari matahari, racun ular, enzim proteolitik serta macam-macm obat-obatan (opiat,tubokurarin,klordiazepoksida). Keadaan normal jumlah histamin dalam darah kira-kira 50 mcg/l (siswandono, 2016).

Antihistamin adalah zat-zat yang dapat mengurangi atau menghalangi efek histamin terhadap tubuh dengan jalan memblok reseptor histamin (penghambatan saingan). Antihistamin yang digunakan sebagai anti lergi adalah golongan antagonis  reseptor H1. Secara farmakodinamik AH1 dapat menghambat efek histamin pada pembuluh darah,bronkus dan otot polos H1 bermanfaat untuk mengobati reaksi hipersensitivitas (Pati, 2015).

Ada empat jenis reseptor histamin  yang diidentifikasikan,yang memiliki berbagai tingkat tanggung jawab untuk menengahi respon alergi. Respon H1 dan H2 yang hadir pada berbagai sel (endotel, epitel, otot polos,neuron dan sel-sel dari bawaan dan sistem kekebalan tubuh yang diperoleh) dan ketika dalam keadaan aktif, merangsang kedua fase awal dari respon alergi (vasodilatasi terkemuka untuk eritema, pembengkakan dan hippotensi) dan respon akhir fase, oleh produksi sitokin dan sel-adhesi upregulating,mengarah ke proinflamasi. H2 antagonis reseptor, seperti ranitidine, bekerja pada mukosa lambung, menghambat sekresi lambung.reseptor H3 dan H4 kurang banyak diekspresikan (Fitzsimons et al, 2014).

Menurut siswandono (2016) adapun hubungan struktur dan aktivitas antagonis H1. Histamin yang memblok reseptor H₁ secara umum mempunyai struktur sebagai berikut

Ar = gugus aril, termasuk fenil, feni tersubstitusi dan heteroaril

Ar'= gugus aril kedua

R dan R' = gugus alkil

X = gugus isoterik,seperti O (turunan eter aminoakil), N (turunan etilendiamin) dan CH (turunan alkilamin)

a.    Gugus aril yang bersifat lipofil akan membentuk ikatan hidrofob dangan reseptor H₁. Monosubstitusi gugus yang mempunyai efek induktif (-) seperti Cl atau Br, dimana gugus Ar atau Ar' akan meningkatkan aktivitas kemungkinan dapat memperkuat ikatan hidrofob dengan reseptor. Disubstitusi pada posisi para akan menurunkan aktivitassedangkan substitusi pada posisi orto atau meta menurunkan aktivitas.

b.    Untuk mencapai aktivitas optimal, atom N pada ujung adalah amin tersier dimana bermuatan positif sehingga dapat mengikat reseptor H1 melalui ikatan ion.

c.    Kuarternesisasi dari nitrogen rantai samping tidak selalu menghasilkan senyawa yang kurang aktif

d.   Rantai alkil antara atom X dan N mempunyai aktifitas antihistamin optimal bila jumlah atom C=2 dan jarak antar pusat cincin aromatik dan N alifatik =5-6 A^O menyerupai jarak rantai samping molekul histamin. Perlamaan jumlah atom C atau percabangan pada rantai samping akan menurunkan aktivitas

e.    Faktor sterik juga mempengaruhi aktivitas antagonis H1

f.     Senyawa yang memiliki aktivitas antihistamin secara stereoselektif, pusat asimetrikny harus terletak pada atom C yang mengikat cincin aromatik. Bila pusat asimetrik terletak pada atom C yang mengikat gugus dimetilamino aktivitas akan hilang.

Berdasarkan struktut kimia antagonis H1 dibagi menjadi sebagai berikut :

1.     Turunan etilendiamin

2.        Turunan aminoalkil

3.        Turunan alkilamin

4.        Turunan piperazin

5.        Turunan fenotiazin

6.        Turunan lain-lain

Menurut Neal (2006) mekanisme kerja dari fenotiazin,sebagai antagonis dari reseptor D2 karena afinitasnya yang tinggi pada reseptor ini. Penghambatan pada reseptor D2 memberikan efek terhalangnya jalur dopaminergik pada otak terutaama pada jalur mesocartical,nigrostriatal, dan tuberoinfundibular yang menghasilkan efek terapeutik dan efek dari penggunaan obat antipsikotik.

Adapun menurut siswandono (2016) antagonis H₁ Generasi kedua menghilangkan atau meminimalkan efek sedasi, maka dikembangkan antihistamin generasi kedua, yaitu senyawa yang mempunyai kelarutan pada lipid yang rendah pada pH fisiologi, dan bekerja pada reseptor H₁perifer. Contoh antihistamin generasi kedua  antara lain adalah :

1. Terfenadin

Merupakan antagonsi H1 selektif yang relatif tidak menimbulkan efek sedasi dan anti kolinergik. Senyawa ini tidak berinteraksi dengan reseptor α dan β adrenergik,karena mampu menembus sawar darah otak. Terfenadin efektif untuk pengobatan alergi rinitis musiman dan urtikaria kronik.  Absorbsi obat dalam cerna baik dan cepat. Awal kerja obat sekitar 1-2 jam,efek mencapai maksimum 3-4 jam dan berakhir setelah 8 jam. Metabolit utamanya adalah feksofenadin yang juga merupakan antagonis H1 yang poten.

2. Astemizole

            Astemizole merupakan produk pengembangan dari beberapabenzimidazol.efek sampingnya serupa terfanadin.

3. Akrivastin

Senyawa analog triprolidin yang mempunyai lipofilitas rendah, karena ada gugus karboksilat, sehingga sukar menembus SSP dan kerja obat menjaadi lebih cepat. Akrivastin digunakan untuk alergi kulit yang kronis. Pemakaiannya sering dikombinasi dengan obat dekongestant.

4. Loratadin

Merupakan turunan antihistamin trisiklik azatadin yang poten, mempunyai masa kerja yang panjang dengan aktivitas antagonis perifer yang selektif. Loratadin dimetabolis melaluiproses oksidasi dan bukan hidrolisis menjadi deskarboetoksi loratadin. Digunakan untuk meringankan gejala alergi rinitis urtikaria kronik dan kelainan alergi dermatologis.

5. Cetirizine

Cetrizine merupakan metabolit asam dari oksidasi primer dari antihistamin hidroksizin. Mempunyai durasi aksi lama dan selektivitas tinggi pada reseptor H1.

Permasalahan :

1.  salah satu obat antihistamin adalah fenotiazin,selain efek antihistamin fenotiazin memiliki efek apa?bagai mana cara menurunkan aktivitas antihistamin?sebutkan turunan fenotiazin dan dosis obat untuk mencapai efek obat tersebut

2.    Sebutkan turunan antihistamin selain yang di atas, serta berapa dosis untuk pencapaian efek obat tersebut?

3.    Apa yang membedakan antara reseptor antaginis H1 dengan H2 ?

DAFTAR PUSTAKA

Fitzsimons.R., L.A.V.D. Poel., W. Thornhill.,G.D.Toit.,N.Shah dan H.A. Brough. 2014. Antihistamine Use In Children. Journal Paediatrics and Child Health. 100:122-131.

Neal,M.J.2006 . At a Glance Farmakologi Medis Edisi Kelima. Erlangga. Jakarta.

Pati,T.M. 2015. Farmakologi Jilid III. Deepublish. Yogyakarta.

Siswandono, 2016. Kimia Medisinal Edisi kedua. Airlangga University Press. Surabaya.